Paradox: Does liver insuffi ciency protect the patient? A hypothesis

Despite the fact that the key role of the liver in the formation of the immune response to injury is not in doubt, the mechanisms of weakening the immune response to infectious and noninfectious lesions in patients with hepatic failure remain unclear. We propose an original hypothesis of forming the ways to limit the amplitude of the systemic inflammatory response in patients with the end-stage liver disease. The basis of the hypothesis is the idea that as a result of reducing the intensity of the natural stimulation of membrane mCD14 receptors by the ligands of infectious nature, the basic mechanism of the systemic immune response induction by liver macrophages (Kupffer cells) is interrupted. According to the proposed hypothesis, in condition of liver failure, the synthesis of lipopolysaccharide-binding protein by hepatocytes is reduced. This leads to a decreased amplitude and intensity of the protective immune responses. This fact explains a number of clinical phenomena observed in patients with liver failure/dysfunction that consist in a reduced reactivity of the organism to the damage inflicted by infectious and noninfectious agents. The authors consider it possible to use this hypothesis in the search for new trends to prevent the immune system hyper-reactivity in sepsis, and to improve the therapeutic strategies for the management of patients at high risk of infectious complications after liver transplantation

РИСК РАННЕЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА ПЕЧЕНИ АССОЦИИРОВАН С ГЕНОТИПОМ ГЕНА TLR-4 В ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ RS913930 И РЕАЛИЗУЕТСЯ ЧЕРЕЗ АКТИВАЦИЮ ЯДЕРНОГО БЕЛКА HMGB1, КЛЕТОК КУПФЕРА И IL-23

Aim. To evaluate the associations of genotypes of clinically relevant nucleotides rs11536865, rs913930 and rs5030717 of the TLR-4 gene with the risk of development and severity of early allograft dysfunction after liver transplantation. Materials and methods. A case-control study enrolling 71 patients was organized. Inclusion criteria: DBD liver transplantation. Exclusion criteria: living related liver transplantation, reduced graft transplantation, recipient’s age fewer than 18. Results. Within rs5030717 there were identifi ed three genotypes: AA (81.6%) and two genotypes with the minor G-allele: AG (12.6%) and GG (5.6%). Within rs913930 there identi- fi ed three genotypes: TT (59.1%) and two genotypes with the minor C-allele: C/T (29.5%) and CC (11.2%). The rs11536865 studying revealed no polymorphism (GG genotype). The early allograft liver dysfunction (EAD) developed in 19.7% of patients, the severe EAD in 11.2% of patients, septic complications in 14%, acute cellular rejection in 23.9% of cases. The C/T genotype of the TLR-4 gene in the SNP rs913930 sequence was closely associated with the EAD development (OR 4.8 to 1; p = 0.047; 95% CI 1–23.4). Рatients with the donor’s liver C/T genotype had a reliably higher proportion (%) of the HMGB1 positive hepatocytes in the donor’s bioptate, 21 (17–29%) vs the СС+TT genotypes, 16 (10–19%) (Mann–Whitney test, p = 0.01). The CD68 expression in the liver bioptate at the donor’s stage was reliably higher in the carriers of heterozygotes in the SNP rs913930 (C/T genotype) and in the SNP rs5030717 (AG genotype), (Mann–Whitney test, p = 0.03). Signifi cant positive correlation between the CD68 expression in the donor’s liver bioptates and the IL-23 level in the hepatic vein has been determined in an hour after the portal reperfusion (ρ = 0.62; p = 0.04) as well as between the HMGB1 expression in the donor’s liver bioptates and the АSТ level in 24 hours after the reperfusion (r = 0.4; p = 0.02). The HMGB1 staining in the donor’s liver bioptates was higher in the EAD patients, 21 (20; 29) cells/mm2 in comparison with the patients without EAD, 16 (12; 18) (Mann–Whitney test, p = 0.0036). Conclusion. The early allograft liver dysfunction is associated with the genetic predisposition caused by the TLR-4 gene polymorphism and is implemented via the HMGB1, Kupffer cells and IL-23 activation. Цель исследования. Оценить ассоциации генотипов клинически значимых последовательностей нуклеотидов rs11536865, rs913930 и rs5030717 гена TLR-4 с риском возникновения и выраженностью ранней дисфункции трансплантатов печени. Материалы и методы. Для достижения поставленной цели было организованно исследование «случай–контроль», включавшее 71 пациента. Критерии включения: трансплантация печени от умершего донора. Критерии исключения: трансплантация от родственного донора, редуцированный графт, возраст реципиента менее 18 лет. Результаты. В пределах rs5030717 были выявлены три генотипа: AA (81,6%) и два генотипа с минорной аллелью G – AG (12,6%) и GG (5,6%). В пределах rs913930 были выявлены 3 генотипа: TT (59,1%) и два генотипа с минорной аллелью С – TC (29,5%), CC (11,2%). Изучение rs11536865 не выявило полиморфизма (генотип – GG). Ранняя дисфункция трансплантата печени развилась у 19,7% пациентов, тяжелая ранняя дисфункция трансплантата – 11,2%, септические осложнения – 14%, острое клеточное отторжение – 23,9%. Генотип C/T гена TLR-4 в последовательности SNP rs913930 имеет сильную связь с развитием ранней дисфункции трансплантата (Отношение шансов 4,8:1; p = 0,047; 95% ДИ 1–23,4). Пациенты с генотипом донорской печени С/T имели достоверно большую пропорцию HMGB1 (%) положительных гепатоцитов в донорском биоптате, 21 (17–29)%, по сравнению с генотипами СС+TT, 16 (10–19)% (Mann–Whitney p = 0,01). Экспрессии CD68 в биоптате печени на этапе донорского забора достоверно выше у носителей гетерозигот по SNP rs913930 (генотип C/T) и SNP rs5030717 (генотип AG), (Mann–Whitney test, p = 0,03). Получена достоверная корреляция между экспрессией CD68 в биоптатах печени доноров и уровнем IL-23 в печеночных венах трансплантата через 1 час после реперфузии (ρ = 0,62; p = 0,04) и между экспрессией HMGB1 в биоптатах печени доноров и уровнем АСТ через 24 часа после реперфузии (r = 0,4; p = 0,02). Экспрессия HMGB1 в биоптатах печени доноров была больше у пациентов с РДТ, 21 (20; 29) кл/мм2 , по сравнению с пациента- ми без РДТ 16 (12; 18) (Mann–Whitney test, p = 0,0036). Заключение. Ранняя дисфункция трансплантата имеет генетические предпосылки, обусловленные полиморфизмом гена TLR-4 и реализующиеся через активацию HMGB1, клеток Купфера и IL-23.

Влияние перфторорганической эмульсии на морфометрические показатели печени при системном воспалительном ответе (экспериментальное исследование)

The objective was to study the effect of drug «Oxyphtem»1 on liver morphometric parameters in a systemic inflammatory response.Materials and methods. The experimental study was carried out on male Wistar rats (n = 26). The rats of the experimental group were injected with drug «Oxyphtem» intravenously once. Daily observation was carried out during14 days. Rats were taken out of the experiment on the 15th day under light ether anesthesia. Liver samples were fixed in 10 % neutral formalin in phosphate buffer for 24 hours. Histological preparations were studied using the Measure Pixels image analysis computer program based on a Leica 2000 light microscope.Results. In the intact group of rats, no violations of the liver parenchyma were detected: hepatocytes had clear boundaries, the lamellar structure was preserved and sinusoidal capillaries were not dilated. With the development of the systemic inflammatory response in the liver of rats of the control group, expansion and blood filling of the central veins and sinusoids, violation of the structure of the liver plates, and perinuclear edema of hepatocytes were noted. In the experimental group of rats with the use of drug «Oxyphtem», the preservation of the structure of the liver plates was observed, binuclear hepatocytes were found, and the sinusoids were not expanded. We hypothesize that hepatocyte proliferation and the increase in binuclear hepatic cells were indicative of the regenerative response to systemic inflammatory damage and metabolic demand.Conclusion. The use of drug «Oxyphtem» under conditions of the experimental systemic inflammatory response increases reparative regeneration and adaptation of the liver.Цель – изучить влияние препарата «Оксифтем»1 на морфометрические показатели печени при системном воспалительном ответе.Материалы и методы. Проведено экспериментальное исследование на крысах-самцах линии Вистар (n = 26). Крысам экспериментальной группы вводили «Оксифтем» внутривенно однократно. В течение 14 суток осуществляли ежедневное наблюдение. Крыс выводили из эксперимента на 15-е сутки в состоянии легкого эфирного наркоза. Образцы печени фиксировали в 10 % нейтральном формалине на фосфатном буфере в течение 24 часов. Гистологические препараты изучали с помощью компьютерной программы анализа изображений Measure Pixels на базе светового микроскопа Leica 2000.Результаты. В интактной группе крыс не выявлено нарушений паренхимы печени: гепатоциты имели четкие границы, пластинчатая структура сохранена, синусоидные капилляры не расширены. При развитии системного воспалительного ответа в печени крыс контрольной группотмечено расширение и кровенаполнение центральных вен и синусоидов, нарушение структуры печеночных пластинок, перинуклеарный отек гепатоцитов. В опытной группе крыс с применением препарата «Оксифтем» наблюдалось сохранение структуры печеночных пластинок, встречались двуядерные гепатоциты, синусоиды были не расширены. Мы предполагаем, что пролиферация гепатоцитов и увеличение количества двуядерных печеночных клеток свидетельствовали о регенераторном ответе на системное воспалительное повреждение и метаболический запрос.Заключение. Применение препарата «Оксифтем» в условиях экспериментального системного воспалительного ответа повышает репаративную регенерацию и адаптацию печени

ВЛИЯНИЕ СЕВОФЛЮРАНА И АЦЕТИЛЦИСТЕИНА НА ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПЕЧЕНИ ДОНОРА СО СМЕРТЬЮ МОЗГА

Aim. The purpose of our work was to estimate the impact of preconditioning with acetylcysteine and sevoflurane on ischemia-reperfusion injury of cadaveric donor liver with marginal features. Methods and results. In this prospective randomized controlled trial we recruited 21 heart beating donors with brain death. We assigned 11 donors to the study group, and 10 donors to the control group. Morphological characteristics of ischemia- reperfusion injury in both groups were analyzed. Conclusion. Use of pharmacological preconditioning with acetylcysteine and sevoflurane resulted in necrosis and hepatocyte apoptosis reduction as compared to the control group, thereby had a protective effect against ischemia-reperfusion injury. Целью нашей работы явилась оценка влияния прекондиционирования ацетилцистеином и севофлюра- ном на степень ишемически-реперфузионного повреждения печени умерших доноров с признаками мар- гинальности. Методы и результаты. Дизайн исследования – проспективное, контролируемое, рандо- мизированное исследование. Исследование было проведено на 21 доноре с умершим головным мозгом и бьющимся сердцем. В основную группу исследования вошли 11 доноров, в контрольную группу 10. В основной группе определялись морфологические признаки ишемически-реперфузионного поврежде- ния после прекондиционирования ацетилцистеином и севофлюраном, в группе сравнения – без прекон- диционирования. Заключение. Применение фармакологического прекондиционирования севофлюраном и ацетилцистеином достоверно привело к уменьшению степени некроза и апоптоза гепатоцитов по срав- нению с группой сравнения, т. е. обладает протективным эффектом от ишемически-реперфузионного повреждения.

ПРЕДРЕПЕРФУЗИОННАЯ ПОРТАЛЬНО-АРТЕРИАЛЬНАЯ ПЕРФУЗИЯ ТРАНСПЛАНТАТА ПЕЧЕНИ РАСТВОРОМ HTK, CОДЕРЖАЩИМ ТАКРОЛИМУС, УМЕНЬШАЕТ ЧАСТОТУ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАННЕЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА ПЕЧЕНИ

It was shown that Tacrolimus (Tac) can suppress infl ammation and immune response involved in liver ischemia-reperfusion injury (IRI) (Kristo I., Transpl Int., 2011). Aim. We hypothesize that back-table arterial and portal liver perfusion with Tac can infl uence the incidence and severity of early allograft dysfunction (EAD). A prospective randomized study was conducted (ClinicalTrials.gov Identifi er: NCT01887171).Materials and methods. Criteria of the inclusion: First liver transplantation from DBD donor with sequential portal-arterial reperfusion. At back-table portal vein and hepatic artery were perfused each by 500 ml of HTK solution containing 20 ng/ml Tac during 10–15 min followed by portal fl ushing with 200 ml 5% solution of Albumin containing 20 ng/ml Tac and by resting of liver in effl uent. No Tac was added in the control group. Primary Outcome: EAD (Olthoff KM, et al. Liver Transpl. 2010) and severe EAD (P.R.Salvalaggio, et al. Transpl. Proceedings, 2012).Results. No difference was found between groups (main vs. control) in terms of MELD (16 vs. 16), steatosis (10 vs. 10%), ballooning (45 vs. 40%) of liver grafts, recipient age (50 vs. 50 y.o.), warm ischemia time (50 vs.50 min) and total ischemia time (482.5 vs. 485.0 min). Median donor age was higher in the main group (44.5 vs. 39.0 y.o.). The overall rate of EAD was 27.9%. EAD rate was signifi cantly lower in the main group (6/43 vs. 18/43; p = 0.003). The rate of moderate-to-severe EAD was lower in the main group (1/43 vs. 10/43; p = 0.009). The median levels of AST and ALT in 24 h after reperfusion were signifi cantly lower in the intervention group (1004 vs. 1596; p = 0.03 and 449 vs. 759; p = 0.057).Conclusion. Portal and arterial back-table liver perfusion with HTK solution with Tacrolimus may contribute to lower EAD incidence and severity.В предыдущих исследованиях было показано, что такролимус может подавлять воспаление и иммунный ответ во время ишемически-реперфузионного повреждения трансплантата печени (Kristo I., Transpl Int., 2011).Цель исследования. Оценить влияние back-table портальной и артериальной перфузии раствором HTK и альбумина, содержащим такролимус, на частоту и выраженность ранней дисфункции трансплантата печени.Материалы и методы. Для достижения поставленной цели было организовано интервенционное проспективное рандомизированное исследование (ClinicalTrials.gov Identifi er: NCT01887171) в двух параллельных группах по 43 пациента. Критерии включения: первичная ортотопическая трансплантация печени от донора со смертью мозга с последовательной портально-артериальной реперфузией. В основной группе на операции back-table выполняли перфузию воротной вены под давлением 40–60 см водяного столба раствором HTK в объеме 500 мл c содержанием такролимуса 20 нг/мл, а затем перфузию печеночной артерии 500 мл такого же раствора под давлением 40–50 мм рт. ст., перед имплантацией графта в воротную вену вводили 200 мл 5% раствора альбумина c содержанием такролимуса 20 нг/мл. В контрольной группе такролимус не был добавлен.Результаты. Группы были сопоставимы (основная против контрольной соответственно) по баллу MELD, стеатозу, баллонной дистрофии трансплантатов печени, возрасту реципиента, времени тепловой ишемии и общему времени ишемии. Средний возраст донора был выше в основной группе (44,5 против 39 лет). Общая частота ранней дисфункции аллографта (РДА) была 27,9%. Частота РДА была значительно ниже в основной группе (6/43 против 18/43, р = 0,003), также частота тяжелой РДА была значимо ниже в основной группе (1/43 против 10/43; р = 0,009). Средний уровень АСТ и АЛТ через 24 ч после реперфузии были значительно ниже в основной группе (1004 против 1596; р = 0,03 и 449 против 759, р = 0,057).Заключение. Применение инфузии раствора HTK и альбумина с такролимусом в воротную вену и печеночную артерию во время подготовки донорской печени к имплантации позволяет уменьшить частоту и выраженность ранней дифункции трансплантата печени

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СИМПАТИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ ПРИ ГРУДНОЙ ЭПИДУРАЛЬНОЙ И БИЛАТЕРАЛЬНОЙ ПАРАВЕРТЕБРАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИЯХ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ ВЫСОКОЙ ТРАВМАТИЧНОСТИ НА ОРГАНАХ ВЕРХНЕГО ЭТАЖА БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

Objective: to compare the degree of sympathetic blockade caused by thoracic epidural or bilateral paravertebral anesthesia. Superior mesenteric artery blood flow was measured calculating the coefficient of flow resistance (resistance index) as an indicator of the degree of sympathetic block in patients undergoing high-traumaticity operations on the upper abdominal organs under thoracic epidural or bilateral paravertebral anesthesia. The patients of both groups were noted to develop sympathetic blockade with a statistically significant reduction in vascular resistance (resistance index) of the superior mesenteric artery and with an increase in blood flow in the visceral bed. The degree of sympathetic blockade was statistically significantly higher in patients under epidural anesthesia. Conclusion. Bilateral thoracic paravertebral blockade decreases sympathetic nervous system activation and may be used during high-traumaticity surgery if there are existing or predictable contraindications to epidural anesthesia. Цель исследования - сравнение выраженности симпатической блокады, обусловленной грудной эпидуральной или билатеральной паравертебральной анестезией. Проведены измерения кровотока по верхней брыжеечной артерии с расчётом коэффициента сопротивления потоку (индекса резис­тентности) как показателя выраженности симпатического блока у пациентов, которым выполняли высокотравматичные операции на органах верхнего этажа брюшной полости в условиях грудной эпидуральной или билатеральной паравертебральной анестезии. У пациентов обеих групп отмечались развитие симпатической блокады со статистически значимым снижением сосудистого сопротивления (индекса резистентности) верхней брыжеечной артерии и увеличение кровотока в висцеральном бассейне. Выраженность симпатической блокады была статистически значимо выше у пациентов с эпидуральной анестезией. Заключение. Билатеральная грудная паравертебральная блокада снижает активацию симпатичес­кой нервной системы и может быть применена при выполнении оперативных вмешательств высокой травматичности при имеющихся или прогнозируемых противопоказаниях к проведению эпидуральной анестезии

Первый опыт успешного вынашивания беременности после симультанной трансплантации печени и почки с рено-портальной транспозицией

The article is dedicated to the problem of pregnancy management and delivery after simultaneous liver-kidney transplantation (SLKT). The article contains general historic and statistic information, and presents the first real world clinical case of favorable pregnancy outcome in patient after simultaneous liver-kidney transplantation with reno-portal transposition.Статья посвящена вопросу ведения беременности и родоразрешения после симультанной трансплантации печени и почки (СТПП). Приведены общие исторические и статистические сведения, и представлен первый в мировой практике клинический случай благоприятного исхода беременности у пациентки после СТПП с рено-портальной транспозицией

Первый опыт использования вакуумной терапии в профилактике нагноения ушитых ран мягких тканей

Infectious and inflammatory processes in sutured soft tissue wounds are met in 3–22% of cases despite the strict following of aseptic and antiseptic rules, application of new antiseptic agents with high bactericidal effect as well as improved techniques for prevention and management of wound infection.Objective. To perform a comparative analysis on healing processes in sutured soft tissue wounds after surgical interventions in which purulent-necrotic processes have developed.Materials and methods. All patients were divided into two groups – main and control. Patients from the main group (n = 58) had vacuum drainage of subcutaneous tissues in sutured wounds after surgery from June 2019 till November 2021. Case-histories of 80 patients from the control group were analyzed retrospectively; the researchers assessed outcomes after surgical management. In these patients, drainage of subcutaneous tissues in sutured wounds after surgery for purulent-necrotic processes in soft tissues was done using the traditional flow-washing technique. Both studied groups were comparable in sex, age and co-morbidity.Results. In the control group, complications in the form of suppurated lesions were noted in 17 (17.5 %) patients. In 10 (12.5 %) patients with marginal skin necrosis, there was suture dehiscence. None of 58 patients from the main group in whom surgical wounds were treated with the technique of vacuum drainage developed by us had any purulent-septic complications. In all cases, wounds healed with the primary intention.Conclusion. The technique of vacuum drainage developed by us allowed to achieve better outcomes at the early postoperative period.Несмотря на соблюдение правил асептики и антисептики, использование новых антисептических средств, обладающих высоким бактерицидным действием, совершенствование методов профилактики и лечения раневой инфекции, инфекционно-воспалительные процессы ушитых ран мягких тканей, по данным разных источников, возникают в 3–22 % случаев.Цель исследования – сравнительный анализ заживления ушитых ран после оперативных вмешательств по поводу гнойно-некротических заболеваний мягких тканей.Материалы и методы исследования. Исследование ретроспективное, проспективное, сравнительное. Все пациенты были разделены на 2 группы (основную и группу сравнения). Основную группу наблюдений (n = 58) составили пациенты, которым выполнялось вакуумное дренирование подкожной клетчатки ушитых ран после операций по поводу гнойно-некротических заболеваний мягких тканей в период с июля 2019 по ноябрь 2021 г. Также проведен ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 80 пациентов по данным историй болезни, составивших группу сравнения. Этим больным дренирование подкожной клетчатки ушитых ран после операций по поводу гнойно-некротических заболеваний мягких тканей выполняли с применением традиционного проточного способа. Обе группы наблюдений были репрезентативны по полу, возрасту и коморбидности.Результаты исследования. В группе сравнения осложнения в виде нагноения отмечены у 17 (17,5 %) больных. У 10 (12,5 %) пациентов зафиксировано расхождение швов на фоне краевого некроза кожи. Из 58 пациентов основной группы, оперированных по разработанной нами методике с применением вакуумного дренирования ушитых ран, гнойно-септические осложнения не зафиксированы ни у одного больного. Во всех случаях заживление ран завершилось по типу первичного натяжения.Заключение. Применение предложенного способа вакуумного дренирования позволило достичь улучшения результатов лечения в раннем послеоперационном периоде